W - 细胞选择性药物靶向癌细胞研究者-----丹尼尔·瓦莱拉教授

I 教育经历
1973 获俄亥俄州立大学微生物学学士学位
1975 获俄亥俄州立大学微生物学免疫学硕士学位

1978 获俄亥俄州立大学免疫学博士学位

II 职业成就
1979-1980 明尼苏达大学（外科）：博士后/肿瘤免疫学
1980-1981 明尼苏达大学（实验医学与病理科）： 研究协会/移植免疫
1980-1984 明尼苏达大学(放射治疗放射肿瘤学）：助理教授
1981-至今 美国免疫学家协会
1983-至今 美国血液科协会
1984-1989 明尼苏达大学(放射治疗放射肿瘤学): 副教授
1984-至今 美国癌症研究协会
1985-至今 移植协会
1989-至今 明尼苏达大学(放射治疗放射肿瘤学)：实验性癌症免疫学教兼主任
1996-至今 明尼苏达大学共济会癌症中心（治疗放射学）：癌症中心成员
2003-04 特设研究部门成员
2003-04 美国国立卫生研究院同行审查委员会

2005-09 美国国立卫生研究院成人毒瘾风险研究中心

III荣誉奖项
1980 美国国立卫生研究院：国家研究服务奖学金
1981 CBA:休伯特·汉弗莱癌症研究奖
1983-1988 美国白血病协会：白血病学者奖

1984 美国癌症协会：初级教授奖

1988 第一届国际针对毒素研讨会：皮尔斯针对性奖
1988 明尼苏达州医学基金：特殊研究与设备奖
1991 美国糖尿病协会：琼·索斯金德奖
2010 分子治疗学狮子奖学者
2013 卢齐厄来茵哈德·法比施纪念讲座--柏林，德国
2016 兰迪·谢弗癌症研究和社区天使奖

IV 对科学的贡献
1) 免疫疗法 ，药物侵入NK细胞杀死癌细胞:
瓦莱拉博士目前从事转基因双特异性抗体临床生产的研究，旨在侵入先天性免疫系统杀死癌症细胞。最近研究重点为使用新药物激活NK细胞杀死癌症细胞。
2）选择性靶向肿瘤干细胞:
瓦莱拉博士第二项药物研究重点旨在通过靶向粘附在癌症细胞的CD133细胞膜受体来进行有选择性的靶向和杀死癌症干细胞。研究证明该药物在癌症干细胞异种移植模型中具有高度活跃性，并对肺癌、头颈部肿瘤、乳癌、前列腺癌和胰腺癌进行测试和第一阶段临床试验。
3）基于抗体有选择性的用含有毒素的转基因生物药物靶向癌细胞：
20世纪80年代初，瓦莱拉博士将有效的生物毒素递送到癌细胞目标受体。此外，瓦莱拉博士极力强调对动物的研究。目前，瓦莱拉博士已在大学校园设立药物生产设施，生产符合FDA标准的cGMP药物进行第一阶段测试，该药物也符合明尼苏达大学NCI指定综合癌症中心标准。近期，瓦莱拉博士针对难治性B细胞恶性肿瘤化疗研制出双特异性靶向毒素，该毒素已用于治疗患者，第一阶段研究结果已在临床癌症研究Bachanova等刊物上发表，该药物将在今年进行第二阶段测试。

V 研究项目
科学和商业利益主要集中在T细胞方法作为癌症免疫治疗领域的突破性技术。然而，另一种方法是先天免疫系统--自然杀伤细胞（NK细胞）。双特异性抗体已被用于通过抗体依赖性细胞导介的细胞毒性（ADCC）促进自然杀伤细胞毒性。尽管有很多种构建双特异性抗体的方法，但是最简单的方法之一是将两个异二抗体scFVs组合在相同的单链分子上，一个识别NK 细胞，另一个识别癌细胞。这些双特异性NK细胞的诱导剂（BiKEs）能够增强NK细胞的细胞毒性并且表明临床治疗的可能性。组合BiKEs同时识别骨髓细胞上的CD16Fc受体（FcRgIII）和CD33(Siglec),目的是开发一种用于治疗人骨髓性白血病人源化药物。动物研究表明，BiKEs的缺点是其在体内扩张的能力有限，扩张的数量少于用于杀伤分裂细胞所需量。为了解决这一问题，我们发现了将IL-15（一种众所周知的具有急性扩增NK细胞能力的白介素）并入双特异性抗体的方法。通过使用特殊改性IL-15交链分子，不仅能够增强IL-15三特异性免疫应答分子（TriKEs）的细胞毒性，而且NK细胞的急速扩增也极大提高了其抑制小鼠移植瘤模型体内致死性HL-60髓系白血病细胞扩散的能力。该模型研究表明，在参与抗癌作用中，是TriKE而不是BiKEs维持人类NK细胞的体内活力。此外，该药物在促进移植后恢复和髓系发育不良综合征（MDS）治疗中具有其他的优点，并且髓样抑制细胞活性为TriKE可作为检查抑制剂提供参考证据。进一步研究表明，Trike是一种平台技术，因为抗-CD33 ScFV可被去除，并被其他肿瘤靶向 ScFVs代替. ScFVs产生的TriKEs能够靶向其他重要标志物，例如B细胞恶性肿瘤、EpCAM、 mesothelin、 Her2和CSPG4所表达的CD19和CD22；肿瘤癌细胞所表达的癌细胞和CD133。